Năm 1960, ông được chọn là một trong những nhóm phi công đầu tiên của hai mươi phi công lực lượng không quân sẽ đào tạo như các phi hành gia đầu tiên cho chương trình vũ trụ của Liên Xô. Khóa huấn luyện diễn ra từ tháng 3 năm 1960 đến tháng 1 năm 1961 và Popovich đã vượt qua kỳ thi cuối cùng của mình tại Cosmonaut Basic Training vào ngày 17/1961. Ông được bổ nhiệm làm phi hành gia vào ngày 25 tháng 1 năm 1961.

Ông được coi là một ứng cử viên mạnh mẽ cho chuyến bay đầu tiên nhưng cuối cùng Yuri Gagarin đã được chọn cho chuyến bay Vostok 1, Popovich làm về liên lạc của chuyến bay.

Từ tháng 5 đến tháng 8 năm 1961, ông được huấn luyện để bay trên phi thuyền "Vostok-2" trong một nhóm các phi hành gia, theo sau (giữa tháng 9 và tháng 11 năm 1961) với huấn luyện bay "Vostok-3". Chuyến bay này đã bị hủy. Từ tháng 11 năm 1961 đến tháng 5 năm 1962, ông được đào tạo làm phi công cho "Vostok-4". Giữa tháng 6 và tháng 8 năm đó, anh được đào tạo thêm về việc duy trì tàu vũ trụ này.

Ông chỉ huy chuyến bay không gian Vostok 4 (tiếng Nga: Восток-4) vào năm 1962, cùng với Andrian Nikolayev trên tàu Vostok 3, là lần đầu tiên có hơn một tàu vũ trụ có người lái ở cùng một quỹ đạo. Dấu hiệu cuộc gọi của anh ta cho chuyến bay này là Golden eagle (Бе́ркут).

Vào tháng 1 năm 1964, ông trở thành một người hướng dẫn du hành vũ trụ, trở thành phó chỉ huy cho nhóm du hành vũ trụ thứ hai.

Popovich được chọn để chỉ huy một trong những cuộc đổ bộ lên mặt trăng theo kế hoạch của Liên Xô, và được huấn luyện cho giai đoạn này giữa năm 1966 và 1968, khi kế hoạch hạ cánh mặt trăng của Liên Xô bị loại bỏ.

Năm 1968, ông được chọn làm chỉ huy cho Soyuz 2, nhưng sau cái chết của Vladimir Komarov trong sự tái chiếm của Soyuz 1, Soyuz 2 đã được phóng mà không có thủy thủ đoàn.

Năm 1969, ông là một giảng viên phi hành gia cao cấp và trở thành (vào năm 1972) là Trưởng phòng đào tạo phi hành gia.

Năm 1974, ông chỉ huy chuyến bay thứ hai (và cuối cùng) của mình Soyuz 14 (tiếng Nga: Союз 14) vào năm 1974. Một lần nữa, dấu hiệu cuộc gọi của ông cho chuyến bay này là Golden eagle (tiếng Nga: Бе́ркут). Chuyến bay này là chuyến bay đầu tiên đến trạm không gian Salyut 3.

Năm 1977, ông nhận bằng sau đại học về khoa học kỹ thuật.

Tháng 3 năm 1978, ông làm nhiệm vụ tại Trung tâm điều khiển bay cho chuyến bay của Vladimír Remek trên tàu Soyuz 28.

Từ năm 1978, ông là phó giám đốc Trung tâm đào tạo phi hành gia Yuri Gagarin chịu trách nhiệm nghiên cứu và thử nghiệm. Từ 1980 đến 1989, ông là Phó Giám đốc Trung tâm đào tạo Cosmonaut. Vào tháng 1 năm 1982, ông bị loại khỏi danh sách các phi hành gia đang hoạt động, để ông có thể đảm nhiệm vị trí Phó Giám đốc nghiên cứu và kiểm tra khoa học tại Trung tâm.